La costruzione della Cattedrale risale agli inizi del 1080 su volontà dell’arcivescovo Guglielmo I, quando la chiesa bizantina di San Pietro divenne non più all’altezza del nuovo ordine che voleva affermare la propria grandezza e autorevolezza.
Secondo quella che era già da tempo tradizione, l’asse sul quale venne costruita la chiesa fu quello est-ovest, con l’ingresso ad occidente e l’altare posto ad est, nella direzione del sole, o nella direzione di Nazareth da dove veniva Gesù.
Nell’area in cui risiede oggi la chiesa vi era un notevole dislivello che fu compensato rimaneggiando e sfruttando un preesistente ipogeo di catacomba o cripta o con buona probabilità anche un tribunale romano.
Infatti, nell’ultimo lavoro di restauro del mosaico della Cattedrale, che risale agli anni 1986-1991, furono trovati resti di un antico edificio paleocristiano databile tra il secondo e terzo secolo e forse anche di un foro romano.
La chiesa fu consacrata nell’anno 1088, sotto il papato di Urbano II.
Una porzione della facciata della Cattedrale venne distrutta dagli stessi aragonesi quando liberarono Otranto dall’insediamento dei turchi avvenuto nel 1480.
Per stanare gli ultimi musulmani che si erano rifugiati all’interno della chiesa, diversi colpi di cannone furono sparati sull’ingresso, danneggiandolo.
Fu lo stesso Duca d’Aragona a voler che fosse ricostruita nel modo più fedele possibile all’originale. Era l’anno 1481.